细胞疗法在癌症治疗中取得了显著进展，其中CAR-T细胞疗法已获得批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）、急性淋巴细胞白血病（ALL）和多发性骨髓瘤（MM）。然而，该疗法也存在一些限制，如制备复杂、成本高和可能引发细胞因子释放综合征（CRS）以及免疫相关神经系统不良事件（ICANS）等副作用。

相较而言，NK细胞疗法作为一种替代免疫疗法，显示出高安全性和低移植物抗宿主病（GVHD）的风险。NK细胞通过整合激活受体和抑制受体的信号，识别并攻击癌细胞。主要的抑制受体包括KIR和NKG2A，主要活化受体包括NKG2D、NCR和CD16，它们能够识别应激分子或与抗体结合，从而增强NK细胞的反应。

NK细胞的活化和功能受抑制与刺激信号的平衡所影响。活化过程较为复杂，同时受到多种因素的调控。NK细胞容易释放细胞溶解颗粒、穿孔素和颗粒酶，这一机制主要是由于对“自我”敏感受体的抑制消失或应激配体的上调。此外，NK细胞还会表达死亡受体，能够在目标细胞中诱导程序性细胞死亡。结合靶点的抗体则通过CD16的Fc部分激活NK细胞。此外，NK细胞还分泌细胞因子，这些因子能够激活T细胞并促进抗原呈递细胞向肿瘤微环境的招募。

在多发性骨髓瘤、T细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病以及霍奇金淋巴瘤等疾病中，NK细胞功能通常会受到抑制，这是由于肿瘤微环境中的抑制性因子和炎症因子的存在而导致的。NK细胞疗法最早以LAK细胞的形式应用于临床。研究显示，在剔除T细胞的HLA单倍体相合供体的造血干细胞移植（HSCT）中，NK细胞能够保护患者免受急性髓细胞白血病（AML）的复发。

NK细胞疗法不仅可以作为移植后疗效的巩固治疗，也可作为独立的免疫疗法。NK细胞可来源于多种途径，如外周血、脐带血、诱导性多能干细胞（iPSC）以及NK-92细胞系。每种来源具有其独特的优劣势，例如外周血中的NK细胞数量有限，而脐带血NK细胞则需要进行扩增。

淋巴清除化疗可以有效消除宿主T细胞，有助于NK细胞的扩增和持久性。Hi-Cy/Flu方案已经证明能有效支持NK细胞的扩增和持久性。同时，研究者们正在探索新型淋巴清除方案，旨在降低毒性并提高NK细胞的存活时间。细胞因子IL-2和IL-15被证明能够增强NK细胞的活化、扩增和持久性，研究者正在开发新型细胞因子及其类似物，以进一步提升NK细胞的活性。

抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）是NK细胞靶向癌细胞的关键机制。双特异性抗体及三特异性抗体能够增强NK细胞的靶向性。此外，嵌合抗原受体（CAR）NK细胞也能表达对肿瘤抗原的特异性，使其具备更强的靶向能力。

NK细胞的靶向能力可以通过抗体、接合剂和嵌合抗原受体进行增强。其他增强功能包括趋化因子受体的表达，这些受体有助于特定NK细胞亚群的迁移，如适应性NK细胞或细胞因子诱导的记忆样（CIML）NK细胞。趋化因子受体如CXCR4、CXCR2、CXCR1和CD62L能够促进NK细胞向肿瘤微环境的迁移。通过基因工程改造，可以增强NK细胞对趋化因子受体的表达，从而提高其靶向性。

在肿瘤微环境中，免疫抑制因子会抑制NK细胞的功能。针对TGF-β信号通路的干预有望增强NK细胞的功能。研究者们正在开发新策略，以克服肿瘤微环境中的免疫抑制现象。整体而言，NK细胞疗法因其高安全性、低抗原逃逸率及多靶点的优势，展现出了良好的应用前景。未来的研究需要进一步优化NK细胞产品，并探索新的联合治疗方案，以推动这一领域的发展。

在此背景下，Z6·尊龙凯时致力于推动相关技术的进步，期待为癌症患者带来更安全、更有效的治疗选择。