细胞疗法在癌症治疗领域取得了重要突破，特别是CAR-T细胞疗法已获得批准，用以治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）、急性淋巴细胞白血病（ALL）和多发性骨髓瘤（MM）。然而，CAR-T细胞疗法也面临着一些局限性，比如复杂的制备工艺、高昂的费用，以及可能出现的细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应神经病（ICANS）等副作用。

与此相比，NK细胞疗法作为一种新兴的替代免疫疗法，展现了较高的安全性且无移植物抗宿主病（GVHD）的风险。NK细胞通过整合激活受体与抑制受体的信号来识别和杀伤癌细胞。主要的抑制受体有KIR和NKG2A，这些受体能够识别MHC分子；而主要的激活受体包括NKG2D、NCR和CD16，它们识别应激分子或与抗体结合。

在NK细胞的活化过程中，抑制信号与刺激信号的平衡至关重要。NK细胞的活化机制受到多种因素的影响。当NK细胞失去对“自我”敏感受体的抑制或应激配体上调时，它们会倾向于释放细胞溶解颗粒、穿孔素和颗粒酶。此外，NK细胞还表达死亡受体，这些受体能在靶细胞表达死亡配体时诱导其凋亡。NK细胞通过CD16与抗体的Fc部分结合，从而被激活，并且表达的细胞因子能够激活T细胞，并促进抗原呈递细胞的募集至肿瘤微环境。

在诸如多发性骨髓瘤、T细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病（CML）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）和霍奇金淋巴瘤（HL）等疾病中，NK细胞功能常常受到损害，主要是因为肿瘤微环境中的抑制因子与炎症因子。在临床上，NK细胞疗法最早以LAK细胞的形式应用。研究显示，在去除T细胞的HLA单倍型相合供体的造血干细胞移植（HSCT）中，NK细胞能够保护患者免于急性髓系白血病（AML）复发。这表明NK细胞疗法不仅可以用于巩固移植后的疗效，亦可作为独立的免疫治疗方案。

NK细胞可以从多种来源获取，包括外周血、脐带血、诱导性多能干细胞（iPSC）和NK-92细胞系。每种来源都有其优缺点，例如外周血NK细胞数量受限，而脐带血NK细胞则需经过扩增。通过淋巴清除化疗，可以消除宿主的T细胞，从而促进NK细胞的扩增与持久性。研究表明，Hi-Cy/Flu方案能有效支持NK细胞的扩增与维持。此外，IL-2与IL-15等细胞因子能促进NK细胞的活化、扩增及持久性，研究人员也在探索新型细胞因子及其类似物以增强NK细胞的活性。

抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）是NK细胞靶向癌细胞的重要机制，利用双特异性抗体和三特异性抗体可增强NK细胞的靶向性。改造的CAR-NK细胞可以表达针对肿瘤抗原的嵌合抗原受体，进一步增强其靶向性。各种趋化因子受体，如CXCR4、CXCR2、CXCR1和CD62L，能够促进NK细胞迁移至肿瘤微环境，基因工程改造能够增强NK细胞的趋化因子受体表达，从而提高其靶向能力。

值得注意的是，肿瘤微环境中的免疫抑制因子会抑制NK细胞的功能，因此，针对TGF-β信号通路的干预可以增强NK细胞的活性。研究人员持续探索克服肿瘤微环境中免疫抑制的新方法。总的来说，NK细胞疗法具备高安全性、低抗原逃逸率及多靶点特性，展现出广阔的应用前景。未来的研究将集中于进一步优化NK细胞产品，并探索新的联合治疗方案。

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