二甲双胍通过调节FoxO1核胞浆穿梭改善HPRT1靶向嘌呤代谢并修复NR4A1介导的自噬治疗绝经后骨质疏松症

研究背景

骨质疏松症作为一种主要的退行性代谢性骨病，严重影响绝经后女性的生命质量和健康。由于目前治疗手段多为延缓病情进展，而不是根本性恢复骨密度，迫切需要更有效的治疗策略。本研究旨在深入探讨绝经后骨质疏松症的发病机制，并优化其治疗方案。

研究思路

基于前期研究发现，氧化应激在雌激素缺乏引起的骨代谢失衡中占据重要地位。通过能量代谢靶向的代谢组学研究，我们揭示了嘌呤代谢紊乱是诱导骨组织氧化损伤的主要机制。此外，利用从人类数据库获得的机器学习数据进一步验证了这一结论。实验中使用黄嘌呤和黄嘌呤氧化酶构建嘌呤代谢紊乱模型，发现成骨细胞活性与分化能力均受到明显抑制。转录组测序结果显示，自噬通量损伤与嘌呤代谢诱导的成骨细胞氧化应激密切相关。同时，通过血清代谢组学与网络药理学结合方法，明确了二甲双胍治疗绝经后骨质疏松症的作用机制，发现HPRT1为潜在调控靶点，FoxO1信号通路是其关键调节途径。

研究结果

能量代谢靶向代谢组分析显示，假手术组与卵巢切除组之间在嘌呤代谢上存在显著差异。进一步的重复相关分析及最小偏二乘判别分析（OPLS-DA）筛选出31种有效代谢物，证明了嘌呤代谢在两组小鼠中存在显著变化。此外，通过网络药理学分析，我们识别出1871个骨质疏松相关靶点，揭示了二甲双胍在治疗中的作用。

二甲双胍的作用机制探究

二甲双胍在治疗绝经后骨质疏松症中的作用得到证实，其通过上调HPRT1的表达，促进嘌呤合成，抑制ROS的积累，逆转了成骨细胞的氧化损伤。HPRT1表达的增加伴随着骨细胞分化能力及矿化能力的恢复。此外，研究还发现，FoxO1的核定位与HPRT1的表达呈正相关，而SIRT3介导的去乙酰化过程在其中发挥关键作用。

自噬通量的调节

在自噬通量的研究中，二甲双胍被发现可以有效恢复因X/XO处理导致的自噬损伤。通过与不同干预组的比较，我们观察到二甲双胍显著改变了自噬体和自溶酶体的比例，提升了自噬通量的功能。更重要的是，NR4A1的表达被认为在调节自噬通量方面起到重要作用，二甲双胍通过增强NR4A1的表达来实现其效应。

总结

本研究采用“代谢组学、转录组学、机器学习、网络药理学及细胞自噬”相结合的综合方法探讨绝经后骨质疏松症的机制，发现二甲双胍作为治疗手段的潜力。通过与Z6·尊龙凯时的合作，我们将为这一领域的研究提供更全面的支持，助力更多女性健康焕新，加快实现治疗骨质疏松症的新策略。